D’après le RDPLF, 36% % des causes d’interruption définitive de traitement par dialyse péritonéale sont liées à un transfert en hémodialyse. Cependant, seuls 8 % des patients sont porteurs d’une fistule artério-veineuse (FAV) en France ¹. Cela nécessite de recourir initialement à l’utilisation d’un cathéter central, dans la majorité des cas, faute d’abord vasculaire préalable ². Cette méthode augmente significativement le risque infectieux et le risque ultérieur de perte d’abord vasculaire ³.

La prédiction fiable de la date de passage en hémodialyse revêt un intérêt clinique : elle permettrait d’anticiper le transfert du patient vers l’hémodialyse, dans un délai suffisant pour créer une fistule artério-veineuse utilisable. Le temps de maturation d’une FAV est habituellement de 6 semaines ; néanmoins, en pratique, le temps nécessaire aux examens préalables, la disponibilité du chirurgien et la réservation du bloc opératoire nécessitent d’anticiper davantage. Selon l’avis des néphrologues, la possibilité de prédire le transfert en hémodialyse trois mois à l’avance donnerait les meilleures chance de débuter l’hémodialyse au moyen d’un FAV fonctionnelle et éviterait donc le recours à un cathéter central.

Une approche préventive consistant à poser systématiquement une fistule à l’ensemble des patients dès leur admission en DP pourrait sembler être une solution simple à ce problème. Mais cette option n’est pas cliniquement souhaitable pour deux raisons. D’une part, la fistule artério- veineuse peut avoir une durée de vie limitée en devenant non fonctionnelle au bout de quelques années, sans même avoir été utilisée. D’autre part, mêmes si elles demeurent marginales, des complications infectieuses ou hémodynamiques sont toujours possibles.

La survenue d’une ou plusieurs péritonites est responsable en France de 14 % des transferts en hémodialyse ¹, souvent dans un contexte d’urgence. Une première tentative de prédiction du passage en hémodialyse basée sur un modèle de Random Forest avait été infructueuse, il a donc été nécessaire de faire appel à des techniques plus sophistiquées. Les techniques d’apprentissage profond par réseaux de neurones se montrent performants dans la prédiction de complications pour des patients en DP ; en particulier, les réseaux de neurones récurrents ( Recurrent Neuronal Networks ou RNNs) sont utilisés pour la prédiction de séries temporelles ⁴⁵⁶. Notre objectif était donc d’entraîner un RNN avec les données de patients traités par DP et ayant présenté au moins un épisode de péritonite, et d’évaluer ses performances pour la prédiction du risque de transfert en hémodialyse après une péritonite.

Les données ont été extraites de la base de données du RDPLF, à partir des centres de France métropolitaine, après anonymisation complète à l’aide d’une clef de hachage générée aléatoirement. Tout le travail a été effectué en langage Python à l’aide des bibliothèques suivantes : pandas, scikit-learn, tensorflow/keras, matplotlib et seaborn.

Nous avons utilisé deux tables du jeu de données du RDPLF : la table patient contenait 40 952 patients ; la table péritonite représentait un sous-groupe de la table patient et concernait 15 800 patients présentant entre 1 et 20 épisodes de péritonite.

Après exclusion des données aberrantes ou manquantes, les variables suivantes renseignées pour chaque instant temporel ont été retenues : le centre de dialyse du patient, le sexe, le groupe néphrologique, la cause du traitement, le traitement précédent la DP, le premier type de DP, le type de DP à 90 jours, le statut d’inscription sur les listes de transplantation, la classe du germe de péritonite, le germe de péritonite, la cause de péritonite, le système et le type de traitement, le nombre de changement de type d’assistance du patient, le nombre total de péritonites du patient (à l’instant considéré), l’indice de Charlson en début de traitement, la taille, le poids, les changements de statut diabétique, le nombre de traitements, l’âge de la première DP et l’âge à l’instant considéré.

Plusieurs variables ont ensuite été ajoutées au jeu de données. Nous avons donc construit les variables suivantes : Durée DP, la durée passée par un patient en DP ; Delta Jours, indiquant le nombre de jours s’étant écoulés depuis le dernier épisode de péritonite ; Densité Infection 6 mois, donnant le nombre d’épisodes de péritonites pour le patient dans les 6 derniers mois passés en dialyse péritonéale.

Ensuite nous avons construit les séquences pour chaque patient de la base de données. Les séquences temporelles des patients n’étant pas directement disponibles dans la base de données, elles ont été construites à partir des dates des épisodes de péritonite, utilisées comme marqueurs temporels. À l’instant initial, l’ensemble des variables issues de la table patient sont renseignées et conservées à chaque instant de la séquence, ces variables étant par nature statiques. L’âge constitue la seule exception : il a été recalculé à chaque instant de la séquence par différence entre la date de l’épisode de péritonite correspondant et la date de naissance du patient. Les variables évoluant au cours du temps sont donc essentiellement celles issues de la table péritonite, ce qui implique que le modèle fonde ses décisions en grande partie sur les caractéristiques spécifiques aux épisodes de péritonite des patients. Le nombre d’épisodes de péritonite variant d’un patient à l’autre, les séquences présentent des longueurs hétérogènes. La longueur maximale observée étant de 20 épisodes, cette valeur a été retenue comme longueur fixe pour l’ensemble des séquences. Un post-padding a été appliqué aux séquences de longueur inférieure. La technique de post-padding complète les séquences de longueur inférieure à 20 par des valeurs nulles en fin de séquence, qui sont exclues du calcul lors de la phase d’apprentissage via l’indice de masquage réservé à cet effet. Les valeurs ajoutées n’ont pas d’influence sur le calcul de l’erreur durant l’apprentissage mais elles permettent aux séquences de différentes longueurs d’être traitées de la même façon par le modèle.

Les variables catégorielles du jeu de données nécessitaient un encodage spécifique. Les réseaux de neurones récurrents ne pouvant pas traiter directement des variables catégorielles, une représentation vectorielle de ces dernières a été mise en œuvre. Cette étape concerne l’ensemble des variables catégorielles de la base d’entraînement, telles que la variable PreTypDP, qui encode le type de dialyse péritonéale pratiquée initialement (DP mixte, DPCA, DPA quotidienne, DPI). Un encodage catégoriel (label encoding) indépendant a préalablement été appliqué à chaque variable catégorielle, assignant à chacune de ses modalités un entier unique (Tableau I), avec un décalage de 1 afin de réserver l’indice 0 au padding, utilisé pour l’alignement des séquences de longueur variable. L’index de chaque valeur de variable a ensuite été converti en représentation vectorielle. L’algorithme Word2Vec, dans sa configuration Skip-gram, a ainsi été entraîné exclusivement sur les séquences issues des données d’entraînement, afin d’éviter toute fuite d’information. Le modèle Skip-gram apprend ainsi, pour chaque token (index), à prédire les tokens présents dans une fenêtre contextuelle de taille 5 (à l’aide de 5 événements voisins), capturant de ce fait les relations de co-occurrence entre différentes valeurs de variables au sein des trajectoires cliniques des patients. Chaque valeur catégorielle est ainsi représentée par un vecteur dense de dimension 50 (Tableau II). La dimension a été choisie afin de permettre de représenter de façon assez différenciée les catégories présentes dans les données sans les rendre trop volumineuses durant l’entraînement du modèle. Une fois initialisées, les représentations vectorielles des valeurs de variables catégorielles sont injectées sous forme de matrice de poids dans la couche d’entrée du réseau neuronal (embedding). Ces poids évoluent au cours de l’entraînement du modèle afin d’ajuster la représentation des catégories (fine-tuning).

Une variable cible binaire a été introduite afin de superviser l’apprentissage du modèle. À chaque instant de la séquence, c’est-à-dire à chaque épisode de péritonite, cette variable indique si le patient a effectué un passage en hémodialyse dans les six mois suivant l’épisode concerné. Elle prend la valeur 1 en cas de passage en HD dans cette fenêtre temporelle, et 0 dans le cas contraire. Ainsi, une prédiction positive émise lors d’un épisode de péritonite permet, dans le meilleur des cas, d’anticiper le passage en HD avec jusqu’à six mois en avance, offrant un délai suffisant pour planifier la pose de la fistule.

Nous avons retenu pour l’architecture de notre modèle un RNN de type LSTM ⁴⁷. Ce modèle repose sur deux flux d’entrée distincts (Figure 1) : les variables numériques préalablement standardisées et les variables catégorielles sous forme de vecteur de dimension 50. Ces deux flux sont concaténés à chaque pas de temps pour former un vecteur d‘état, constituant l’entrée de la couche récurrente. La séquence est ensuite traitée par la couche LSTM qui produit un état caché à chaque pas de temps et préserve ainsi l’intégralité de l’information temporelle intermédiaire. Afin de limiter le sur-apprentissage, nous avons appliqué à cette couche une régularisation de type L2, qui introduit la somme des carrés des poids comme terme de pénalité, et un dropout, qui fige aléatoirement une proportion fixe des poids des entrées à chaque pas de temps. La couche LSTM est suivie d’une couche dense dont la fonction d’activation est la tangente hyperbolique (Figure 1). Un dropout et un facteur de régularisation de type L2 sont de nouveau appliqués pour cette couche dense (Figure 1). La couche de sortie est une couche dense suivie d’une fonction d’activation sigmoïdale afin d’obtenir une probabilité de passage en HD en sortie pour chaque pas de temps de la séquence d’entrée (Figure 1). Ainsi, chaque prédiction intègre l’ensemble des informations disponibles jusqu’à l’instant considéré, incluant les états cachés propagés par la couche LSTM depuis les pas de temps précédents.

Avant d’entraîner le modèle, nous avons partitionné le jeu de données en trois ensembles de patients distincts, tout en conservant la même proportion de patients transférés en HD dans chaque ensemble. L’ensemble d’entraînement, représentant 80% du jeu de données exploité, soit 9 934 séquences patients, est utilisé pour l’optimisation des paramètres du modèle. L’ensemble de validation (10%, soit 1 242 séquences) permet de surveiller la progression de l’apprentissage. L’ensemble de test (10%, soit 1 242 séquences) est quant à lui maintenu strictement isolé des deux autres ensembles et réservé exclusivement à l’évaluation finale des performances du modèle. Enfin, la partition a été construite de façon à assurer une représentation suffisante des patients ayant effectué un passage en hémodialyse au sein de chacun des trois ensembles.

L’entraînement du modèle a ensuite été réalisé à partir de cette partition du jeu de données. Le nombre d’époques, lorsque l’intégralité de l’ensemble d’entraînement a été parcouru, a été fixé à 50. Lors de chaque époque, les poids du modèle sont optimisés selon l’algorithme Adam de descente du gradient stochastique. Le gradient est calculé à partir d’une fonction de perte qui évalue l’écart entre les prédictions du modèle sur l’ensemble d’entraînement et les vraies valeurs de cet ensemble. Nous avons retenu comme fonction de perte l’entropie-croisée binaire pondérée (ECBP) ⁸⁹. Elle est basée sur l’entropie-croisée binaire standard (ECB), mais elle adresse le déséquilibre des catégories prédites, car le passage en HD n’est associé qu’à un seul instant de la séquence pour la majorité des patients. Elle pénalise également plus fortement les erreurs de prédiction de passage en HD.

ECB = p₁ × log(p₁) - p₀ × log(p₀ )

ECBP = ECB × [ y_réel × 3.88 + (1-y_réel) ]

Où p₁ représente la probabilité de passage en HD, p₀ = 1 - p₁ et y_réel représente la valeur réelle de la variable cible. Le terme 3.88 est le ratio entre le nombre d’exemples négatifs et le nombre d’exemples positifs dans l’ensemble d’entraînement.

Pendant l’entraînement le critère d’évaluation était l’aire sous la courbe ROC (AUC, Area Under the Curve) ¹⁰ qui traduit la discrimination du modèle, c’est-à-dire la capacité du modèle à distinguer les deux classes. Nous avons également ajouté un mécanisme d’early stopping qui arrêtait prématurément l’entraînement après 5 époques sans amélioration de l’AUC. Les performances du modèle ont également été évaluées à travers sa calibration de façon graphique.

Le choix des hyperparamètres (Tableau III) s’est fait de façon empirique. Nous avons entraîné le modèle plusieurs fois avec différentes valeurs des hyperparamètres tout en moyennant les résultats sur cinq entraînements afin de les rendre fiables. Les valeurs de dropout représentent la proportion des poids figés de la couche associée du modèle (Tableau III, Figure 1). Les facteurs de régularisation se rapportent à la couche LSTM et à la couche dense en sortie de LSTM.

L’entraînement a été effectué sur 5 itérations successives indépendantes. Les prédictions finales sur l’ensemble de test ont été obtenues en calculant la moyenne arithmétique des probabilités de sortie du modèle.

Le modèle renvoie pour chaque patient une séquence de probabilités de passage en HD après chaque épisode d’infection péritonéale du patient. Nous avons également évalué les prédictions du modèle en utilisant différents seuils de décision de passage en HD (Tableau IV). Ainsi toute probabilité prédite au-dessus du seuil est comptée comme un passage en HD.

L’indice de Youden, est un critère dérivé de la courbe ROC (Figure 2 et Figure 3) permettant de déterminer le seuil de décision optimal d’un modèle de classification binaire ¹¹. Il est défini comme la somme de la sensibilité et de la spécificité, diminuée de

1 : J=sensibilité+spécificité  -  1, ce qui est équivalent à maximiser la différence entre le taux de vrais positifs et le taux de faux positifs. Il varie entre 0 et 1 : une valeur de 0 indique des performances équivalentes à un classifieur aléatoire, tandis qu’une valeur de 1 correspond à une classification parfaite. Le seuil optimal est celui qui maximise cet indice sur la courbe ROC, offrant ainsi le meilleur compromis entre sensibilité et spécificité.

La courbe ROC (Receiver Operating Characteristic) (Figure 2 et Figure 3) est construite en représentant, pour chaque seuil de décision possible, le taux de vrais positifs (sensibilité) en ordonnée en fonction du taux de faux positifs (1 - spécificité) en abscisse. Les seuils testés correspondent à l’ensemble des probabilités de passage en hémodialyse renvoyées par le modèle. Une droite diagonale d’équation y = x, passant par l’origine, est tracée afin de représenter les performances d’un classifieur aléatoire, pour lequel le taux de vrais positifs est égal au taux de faux positifs quel que soit le seuil considéré. Une courbe ROC située en dessous de cette diagonale indiquerait des performances inférieures au hasard, le modèle produisant alors davantage de faux positifs que de vrais positifs pour les seuils concernés. L’objectif est donc d’obtenir une courbe ROC la plus éloignée possible de cette diagonale, vers le coin supérieur gauche du graphique.

La courbe de calibration (Figure 4 et Figure 5) une représentation graphique permettant de confronter les probabilités prédites par le modèle aux fréquences de passage en hémodialyse effectivement observées dans l’ensemble de test. Les prédictions sont réparties en cinq quantiles, et pour chacun d’eux, la probabilité prédite moyenne est mise en regard de la fréquence observée correspondante. La diagonale y = x matérialise une calibration parfaite, pour laquelle les probabilités prédites coïncident exactement avec les fréquences observées. Une déviation vers la partie inférieure droite du graphique indique que le modèle surestime le risque de passage en hémodialyse, tandis qu’une déviation vers la partie supérieure gauche traduit une sous-estimation de ce risque.

La survenue d’une péritonite en dialyse péritonéale fait courir un risque de transfert en hémodialyse important, mais ce dernier dépend à la fois des caractéristiques des patients et de l’infection. Cette étude a permis de montrer qu’il est possible, après entrainement d’un réseau neuronal, de prédire la nécessité de transfert en hémodialyse, après infection péritonéale, avec une fiabilité suffisante pour que son application clinique soit envisageable, et aider la décision médicale.

L’une des priorités au cours de l’entraînement du modèle était de limiter tout risque de sur-apprentissage où les capacités de généralisation de prédiction du modèle seraient dégradées. Nous avons ainsi utilisé des techniques de dropout et d’early stopping, pour améliorer la généralisation, et de régularisation L2, pour limiter la sensibilité du modèle au bruit (Tableau III).

Le choix de la fonction de perte ECBP se justifie par la volonté de réduire le nombre de faux négatifs au détriment d’un nombre de faux positifs plus élevé. D’après le Tableau IV, la sensibilité augmente avec l’utilisation de l’ECBP à la place de l’ECB, indépendamment du seuil choisi. À l’inverse de la sensibilité, la spécificité baisse lorsque l’ECBP est utilisée (Tableau IV).

Durant l’apprentissage, le seuil de décision retenu était le seuil optimal au sens de Youden lorsque celui-ci était inférieur à 0.5, et 0.5 dans le cas contraire. L’utilisation d’un seuil inférieur à 0.5 revient à considérer qu’une probabilité prédite modérée est suffisante pour déclencher une prédiction de passage en HD, rendant ainsi le modèle plus sensible aux faibles variations de probabilité. Ce choix est cohérent avec l’objectif de minimisation des faux négatifs formulé précédemment : en abaissant le seuil de décision, le modèle favorise la détection des cas positifs à nouveau au détriment d’un taux de faux positifs plus élevé (taux de faux positifs de 15.8% avec un seuil à 0.5 contre 19.8% avec le seuil de Youden, pour l’ECBP, Tableau IV).

Les performances d’un modèle de classification binaire peuvent être évaluées selon deux dimensions complémentaires : la discrimination et la calibration ¹²¹³.

L’AUC constitue un critère de sélection de modèle ⁷¹⁴. Plus l’AUC est élevée, plus la courbe ROC (Figure 2 et Figure 3) s’éloigne de la diagonale du hasard, ce qui traduit de meilleures performances discriminantes du modèle. Formellement, l’AUC est interprétable comme la probabilité que le score prédit pour un exemple positif soit supérieur à celui prédit pour un exemple négatif ¹⁵. La discrimination mesure la capacité du modèle à distinguer efficacement les deux classes. Dans notre cas, l’AUC atteint 0.946 et 0.949 (en fonction de la configuration, Tableau IV), des valeurs proches de 1, indiquant une excellente capacité de discrimination.

La calibration, en revanche, évalue l’adéquation entre les probabilités prédites par le modèle et les fréquences observées dans les données réelles ¹⁶. La courbe associée à la configuration avec ECB (Figure 4) dévie vers la partie supérieure gauche, indiquant que le modèle sous-estime le risque de passage en HD, ce qui se traduit par un taux élevé de faux négatifs. À l’inverse, la courbe associée à la configuration avec ECBP (Figure 5) dévie vers la partie inférieure droite, reflétant une surestimation du risque, qui se manifeste par un taux de faux positifs plus élevé. Cet écart indique que le modèle sur-estime les probabilités de passage en HD par rapport aux observations réelles. Autrement dit, le modèle tend à être trop confiant dans ses prédictions positives ¹⁷, ou à privilégier des erreurs de type faux positifs (patients incorrectement classés comme devant passer en HD) plutôt que des faux négatifs (patients nécessitant une hémodialyse mais non identifiés). Cependant, ce biais permet de minimiser le taux de faux négatifs (11.9% avec ECBP contre 36.3%, lorsque le seuil de décision est fixé à 0.5, Tableau IV), une priorité dans notre contexte clinique, où l’omission de patients nécessitant une hémodialyse est plus critique que l’inclusion erronée de patients ne l’exigeant pas.

Des limitations de ce modèle émergent à travers la partition des données. En particulier, les patients sont répartis aléatoirement, indépendamment de leur centre de provenance, entre les 3 ensembles de données utilisés. Cela signifie que le modèle peut apprendre des spécificités des pratiques de chaque centre concernant le traitement en DP et le passage en HD des patients. Il s’agissait d’un choix volontaire dans la mesure où les prédictions s’adaptent aussi aux pratiques usuelles des différents centres.

Les techniques d’intelligence artificielle et d’apprentissage automatique se montrent efficaces dans la prédiction de passage en HD de patients en dialyse péritonéale après survenue d’une ou plusieurs péritonites. La stratégie d’entraînement du modèle visait à limiter le taux de faux négatifs. Néanmoins un équilibre a dû être trouvé entre une prédiction confiante du modèle et la représentation adéquate de la réalité à travers cette prédiction.

Cette approche permet d’envisager le développement d’une application, à tester par une validation externe, afin de déterminer si elle permet de réduire le taux de transfert non programmé et le risque de devoir recourir à un cathéter central.